Se ha desempeñado como ministra del Interior y Seguridad Pública, así como vicepresidenta de Chile, siendo la segunda mujer en la historia del país en ocupar el cargo, en el gobierno del presidente Gabriel Boric, desde el 6 de septiembre de 2022 hasta el 4 de marzo de 2025. Anteriormente, fue ministra Secretaria General de Gobierno, siendo la primera mujer en alcanzar este cargo, durante el primer gobierno de la presidenta Michelle Bachelet, desde el 12 de marzo hasta el 14 de diciembre de 2009. Además, ocupó el cargo de Subsecretaria General de Gobierno, durante el gobierno del presidente Ricardo Lagos, siendo también la primera mujer en asumir esta posición, desde 11 de marzo de 2000 hasta el 23 de mayo de 2001.

También ha ejercido como presidenta de la Red Iberoamericana de Municipios por la Igualdad de Género en la Unión Iberoamericana de Municipalistas (UIM), desde enero de 2016 hasta mayo de 2018; alcaldesa de la comuna capital de Santiago, convirtiéndose en la primera mujer en dicho cargo elegida vía elección, desde el 6 de diciembre de 2012 hasta 6 de diciembre 2016; y diputada de la República, en representación del distrito n.º 22, durante dos períodos consecutivos, desde 2002 hasta 2006, y desde 2006 hasta 2009, integrando las comisiones permanentes de Economía, Educación y del Interior.

Es militante del Partido por la Democracia (PPD), y fue la primera mujer en presidir la colectividad, cargo que desempeñó entre agosto de 2010 y junio de 2012. Como estudiante de la Facultad de Derecho de la Universidad de Chile, fue vicepresidenta de su Federación de Estudiantes (FECh), en 1987, jugando un rol clave en la oposición al régimen dictatorial de Augusto Pinochet por recuperar la democracia de Chile.